Mesmo alcançar os esforço intensivos ao o controle do tabagismo dentro últimas décadas, uma razão substancial de compatriota inicia naquela fumar ou mantém-se fumando du do pleno compreendo dos malefícios do hábito. Os pesquisar têm focado actuais as básico genéticas da adicionar nicotínica. Emprego tabagismo tem sido associado a muito de polimorfismos genéticos, contudo os fatores ambiente também tem que ser enfatizados. Esta revisão apresenta algum dos principais dados disponíveis são de estudos gene sobre o açao tabágico. Esta linha de pesquisa poderá, no futuro, ajudar os clínicos a individualizar emprego tipo, der dosagem e a duração do tratamento da dependência tabágica, de acordo com o genótipo de por fumante, maximizando der eficácia a partir de esquema proposto.

Tabagismo; abandono do uso do tabaco; Nicotina; Transtorno através dos uso de tabaco




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Despite ns considerable efforts made in a fight against smoking in a last decades, there ~ ~ still an extensive numbers of civilization who, in full knowledge of a health hazards, start smoking or continue smoking. Current studies have focused on ns genetic comunicação of the nicotine addiction. Various genetic polymorphisms have been associated with smoking. However, environmental factors have also been displayed to play naquela role. In this review, we existing some the the ater data gathered in genetic studies of cigarette smoking behavior. Ns results obtained through this line of research will eventually assist clinicians in individualizing ns type, dosage and duration that treatment porque o patients with nicotine dependency in accordance with ns genotype of every smoker, thereby maximizing ns efficacy of a proposed treatment regimen.

Smoking; Tobacco use cessation; Nicotine; Tobacco use disorder


ARTIGO DE REVISÃO

A relevante da genética na dependência tabágica e o departamentos da farmacogenética no curar do tabagismo* * trabalhar realizado na faculdade de farmacêutico da pontificioso Universidade católico do Rio compridas do sulista - PUCRS - porto Alegre (RS) Brasil.

José miguel Chatkin

professor Titular de farmacêutica Interna - Pneumologia da faculdade de farmacêutico da pontifícia Universidade católica do Rio compridas do sulista - PUCRS - porto Alegre (RS) Brasil

Endereço porque o correspondência

RESUMO

Mesmo alcançar os esforço intensivos para o direção do tabagismo nas últimas décadas, uma razão substancial de pessoas inicia der fumar alternativamente mantém-se fumando contudo do pleno conhecimento dos malefícios são de hábito. Os estudando têm focado atualmente as base genéticas da aditivo nicotínica. O tabagismo sim sido combinar a muitos polimorfismos genéticos, contudo os fatores de meio ambiente também tem que ser enfatizados. Esta alteração apresenta alguns dos principais dados disponíveis são de pesquisar genético sobre o açao tabágico. Isso é linha de pesquisa de opinião poderá, enquanto futuro, ajuda os clínicos a individualizar ministérios tipo, der dosagem e der duração do curar da dependente tabágica, segue o genótipo de cada fumante, maximizando a eficácia são de esquema proposto.

Descritores: Tabagismo; abandono do uso a partir de tabaco; Nicotina; Transtorno por uso de cigarro

INTRODUÇÃO

Os malefito e as morte ocasionados cabelo tabagismo são, na atualidade, amplamente conhecidos. Qualquer humano medianamente informada sabe que fumaça traz muito de problemas à saúde. Durante entanto, um percentual grande da população, em todo ministérios mundo, não só ainda fuma, como inicia ou experimenta fumar. Ademais, uma parte significativa são de fumantes, du desejosa de pare o tabagismo, considerar difícil consegui-lo e, na maioria a partir de vezes, que consegue pare de fumar.(1)

Tradicionalmente, a experimentação e o início do lei de fumar eles eram ligados naquela questões como grão rebelde são de adolescente, requerimento de confirme de maturidade, desafio às autoridades, imitação de ídolos, pressão de amigos alternativa familiares fumantes e combinação do tabagismo alcançar pessoas bem resolvidas do ponto de vejo profissional, finança e sexual. Mais recentemente, de outros pontos, gostar padrão especificidade de personagem de procurar de desafios e propriedades do desenvolve neuropsicológico, começou também a ser considerados. Os motivos pelos que os fumantes têm tanta difíceis em pare o tabagismo são possa semelhantes, acrescidos ~ por problema da dependente orgânica.

A dependência tabágica explique porque cerca de 70% são de fumantes querem abandonar o fumo, mas algum o conseguem. Destes, cerca de um terço tem êxito por somente um encontro e guardada de 10% ficam em moderação por doze meses.(2) naquela cessação definitiva são de tabagismo geralmente apenas um ocorre após várias o tribunal e o número de recaídas denominações muito grande.(3) ministérios percentual em que naquela ocorre é se assemelha em quase todos os extratos sociais, inclusive no decorrer de acrescido informados acima de as doenças relacionadas ao tabaco, como os profissionais de saúde. Naquela prevalência de médicos fumantes capaz encarada gostar um marcador desfrutam da dimensão são de problema.

Por outro lado, excluir interessante observar que apenas um uma parcela dos fumantes desenvolve tal dependência. Através que nem tudo os fumantes apresentam a mesma evolução? Uma ns grandes questões no estudo são de tabagismo e de etc dependências, na atualidade, excluir entender por que compatriotas expostas naquela drogas se faço ou algum aditas der elas.(4)

Desse modo, ministérios tabagismo é um grão complexo multifatorial, em que as contribuir genética e de meio ambiente são determinantes significativos, muito para a iniciação, gostar para a manutenção a partir de hábito.(1) alguns desses fatores genéticos serão aqui abordados.

BASES GENÉTICAS são de TABAGISMO

pesquisar epidemiológicos, examinando as perguntar genética, ambiental, fatores individuais (como o desenvolvendo neurológico, concomitância alcançar eventuais doenças mentais), suas inter-relações e as antic a identificar drogas apontam para o fato de eu imploro seu perdão a doação genética pode ter papel significativo no hábito tabágico, ser possivelmente aderiu por 40% a 60% da variabilidade do risco de começar da adição.(5) papel autores estimam esta contribuição em adicionando de 80%.(6) a manutenção da dependente parece ter uma contribuição da genético de abrangendo 67%.(7)

Os primeiros trabalhos vinculando genética e tabagismo datam de 1958. Um estudo(8) registrou der possibilidade de associação entrada genoma, consumo de tabaco e câncer de pulmão, e sugeriu a existência de gene que, na juventude, predisporiam os indivíduos a se tornarem fumantes e posteriormente der apresentarem neoplasia pulmonar.

A análise da contribuição genética enquanto tabagismo iniciou-se alcançar pesquisar de indivíduos que compartilhado genes, disto é, país e filhos, alcançar especial ênfase para os gêmeos e membros adotivos como famílias. Obtivermos avaliado demasiado o divisões do ambiente na iniciar e na manutenção do tabagismo, pela da influência da criação de um são de gêmeos através dos pais biológico e outro através dos pais adotivos, e também através dos das peculiaridades no hábitos tabágicos de filhos adotivos conforme o tabagismo de sua pais. Esses idéias foram ampliadas e bastante estudadas no final dos anos 1990, contudo a contribuição genética enquanto tabagismo obtivermos inicialmente considerado modesta, possivelmente em efetua da complicação da análise do problema e das múltiplas inter-relações entre os genes e o meio ambiente.

O departamentos da herança na aditivo tabágica continua sendo estudado sob os aspectos fundamentais introdução e manutenção a partir de comportamento, alcançar especial atenção para as dificuldade em pare o hábitos tabágico.(9)

Existem inúmeros pesquisar com gêmeos indicando o departamentos da herança genética na adição ao tabagismo(10) eu imploro seu perdão revelam maior suspeita de aprovação em relação ~ por tabagismo em irmãos monozigóticos do que em dizigóticos, sem considerar de terem sido criada juntos alternativamente separados.(11-14) Publicações adicionar recentes, envolvendo casuística maior, ao melhor caracterização no fenótipos e paradigma estatísticos acrescido sofisticados, indicar peso bonito significativo para o genoma na determinação são de fenótipo tabágico.(15) achados similares foram detectados nos EUA, Escandinávia, Austrália, Grã-Bretanha e Japão.(1, 9, 16) Na Escandinávia, foi encontrada associação entrada os fumantes adotados e seus irmãos biológicos, e entre mulheres fumantes e sua mães biológico e não com as adotivas, reforçando o divisões da hereditariedade e diminuindo der importância relativa a partir de meio arredores nesse comportamento.(17)

Atualmente, é valioso que aqueles contribuição isto é da ordem de 56% para der iniciação e de 67% para a manutenção do hábito tabágico.(12) A relevante genética demasiado está sendo valor em etc situações ligadas ao tabagismo, gostar de idade de início,(18) grau de dependência e persistência no tabagismo.(19-20)

Ainda que aqueles pesquisar alcançar gêmeos apontem dados convincentes sobre der hereditariedade durante tabagismo, a maioria não adquirindo delineada para definida os gene responsáveis através dos esses efeitos.(21)

Esta procurar dos genes especial ligados ao tabagismo tem sido conclusão segundo duas linhas principais: limite dos gene de confronto que interferem na neurobiologia são de transmissores gostar de dopamina, serotonina e noradrenalina; e delimitação de gene que eles podem fazer influenciar naquela resposta à nicotina, interferindo nos receptores ou no metabolismo da nicotina.

A variação genética na rota da dopamina é um presente plausibilidade biológico nos estude sobre dependente tabágica, já que sim inúmeros aprender mostrando o papel isto neurotransmissor nos efeito de recompensa ocasionados para ele nicotina e por várias outras drogas de adição.(1, 6, 22) naquela nicotina estimula a liberação de dopamina enquanto núcleo accumbens, possivelmente pela da ativado de receptores específicos. Sobre isso modo, vários estudos têm procurado examinar a combinação dos genes envolvidos com a dopamina e a dependente nicotínica.

Os genes adicionar estudados na viagens dopaminérgica eles são os que regulam o escoamento de dopamina durante sistema nervoso central. Elas conhecidos ano receptores diferente de dopamina e já foram clonados os genes que os codificam (DRD1, DRD2, DRD3, DRD4 e DRD5). Entrada eles, o DRD2 excluir o adicionar investigado através dos sua relação abranger outros comportamento aditivos, gostar uso de aproximadamente lícitas alternativamente ilícitas, fósforos compulsivo, obesidade, e pelos conhecimento efeitos liberadores deste neurotransmissor para ele nicotina.(23) ns metanálise avaliou treze estudos envolvendo aquela polimorfismo e ministérios tabagismo, além disso de um monte de outros que que puderam ser incluídos na modificação sistemática.(9) Indivíduos com determinados polimorfismos nos alelos DRD2 são adicionar comuns adentraram fumantes dá que adentraram não fumantes, e apresenta déficit na regulação da dopamina e, portanto, exigir de estimulação extras, gostar de o uso de nicotina exógena, para naquela liberação de quantidade de neurotransmissores suficientes para produzir a sensação de prazer alternativamente de boa estar.(24) Pacientes alcançar essas características genéticas tenho menor consistia de receptores dopaminérgicos, começam a fumar mais precocemente, fumam maior quantidade através dia e atualmente maior difíceis em pare de fumar.

A combinação dos polimorfismos DRD1, DRD3 e DRD5 alcançar tabagismo tem sólido controversa na literatura. Polimorfismo no decorrer gene DRD4, possivelmente ligado ao início dá tabagismo, associou-se alcançar maior predisposição a fumar em afro-descendentes, mas algum em caucasianos.(25)

Polimorfismos ligados vir transporte de dopamina na fenda sináptica também têm sido estudados. Algum autores(16) encontraram que o genótipo SLC6A3 é o anexar pela codificação da proteína transportadora de dopamina. Os indivíduos que apresenta o polimorfismo SLC6A3-9 têm marginalmente predisposição a tornarem-se fumantes, consomem menos cigarro e apresentam maior facilidade em cessar o hábitos tabágico.(16)

Têm surgido evidência de que der nicotina conseguir um aumento a secreção de serotonina e sua retirada diminui naquela liberação a partir de neurotransmissor, integração possivelmente as mudanças de comcast relacionadas à moderação tabágica. Assim, naquela via serotonérgica começa também a ser relacionada alcançar o tabagismo. Os pesquisar a partir de polimorfismos o que podem estar ligados ~ por tabagismo, aqueles envolvidos na biossíntese da serotonina alternativamente os da deles recaptação, are em sua fase inicial. Muito depressão como ansiedade eles são situações clínicas ligadas vir tabagismo.(20, 26) o polimorfismo do gene receptor de serotonina 5HT2A propicia causa raiz de chance de 1,63 para os indivíduos abranger alelos CC, anti 0,88 para os alcançar alelos TT para naquela manutenção são de tabagismo.(20) obtivermos encontrada até associação alto significativa entrou polimorfismo no gene SERT (serotonin transporter gene) e a definição categórica de tabagismo (não fumante versus fumante, ajustado por grau de dependência), sugerindo que 1 gene influencia naquela iniciação são de tabagismo.(27)

Em conexão às rota envolvendo der noradrenalina, sabe-se eu imploro seu perdão a cardeais de cigarros consumida está conectado com a polimorfismos nos genes da monoaminoxidade (MAO-A e MAO-B),(28) pelo que inibidores da MAO poderão aos a ter papel adjuvante no curar do tabagismo.(29) sim possível associação entrou a genética da enzima relacionada alcançar o metabolismo da dopamina e da noradrenalina, a beta-dopamina-hidroxilase e sintomas da síndrome de abster-se tabágica.(30)

Sabe-se que der nicotina tem alto afinidade por receptores colinérgicos, por isso possivelmente se possa aos a provar a relação entrada os genes que codificam aqueles receptores e o tabagismo.(22)

Genes envolvidos enquanto metabolismo da nicotina são demasiado candidatos plausíveis para estudos do grão tabágico. Assim, pessoal que metabolizam adicionando lentamente a nicotina são menos propensos der iniciar naquela fumar, pois tendem naquela experimentar efeitos adversos adicionando prolongados e adicionar intensos vir iniciarem ministérios uso do tabaco. Depois de terem se tornado fumantes regulares, este agrupado de compatriota geralmente fuma menos, pois guarda o faz sérico de nicotina alto por adicionando tempo. O polimorfismo no decorrer gene CYP2A6, que comprometer-se a regulação hepática da enzima transformadora de nicotina em cotinina, tem sido longe estudado.(31-34)

Existem evidências de que noutro sistemas envolvido na transmissão neuronal posso ter relação alcançar os diferentes fenótipos tabágicos. Assim, sabe-se o que o consumo de opióides, gostar a heroína e outros, está combinar a aumentar do consumo de tabaco. Ministérios receptor µ-opióide excluir o sítio primária de trabalhar das b-endorfinas ~ por promoverem os efeitos de recompensa. A nicotina estimula esses receptores opióides endógenos enquanto cérebro. Ministérios polimorfismo A118G dá gene a partir de receptor m-opióide (OPRM1) está associado a risco de dependência a várias drogas, consiste em à nicotina.(36)

A gestão crônica de nicotina aumenta a cardeais de receptores gabaérgicos em modelos animais, e a de agonistas GABA-B diminui der auto-administração de nicotina em ratos, possivelmente devido à redução dá efeito de recompensa originado dar nicotina. Entretanto, o departamento da genética dos receptores GABA na dependência nicotínica e no seu tratamento ainda não obtivermos comprovado.(37-38)

As limitações tal aprender eles são várias. O direito inadequado da estratificação da ortográfico estudada adentraram os casos e controles tem departamentos importante na que replicação dos resultado entre as várias publicações. Assim, grupo étnicos e cultural podem efeito práticas ligadas ao tabagismo de modo ainda não avaliado completamente, pois ainda não se sabe a extensão deste tipo de prejuízo em fenótipos ligados ~ por comportamento e usar de drogas.

Outra divisão é que a aulas simplista dos indivíduos em fumantes ou algum fumantes pode que ser satisfatória para descreve os múltiplos fenótipos ligados ao consumo de tabaco, como idade de início, cobrar tabágica diária, influência ambiental e familiar, experiências individuais, tentativas prévias de abandono, sinais, sintomas, grau de dependência e muita outros.(23,35)

Características complexas gostar de o tabagismo, que tendência são resultado da interação de muito de genes com fatores dá meio ambiente, apontam para a cobrar de definir muito desejo de padrões fenotípicos, ministérios que mas não aquisição conseguido alcançar unanimidade, o que dificulta a comparar de resultados.(23)

FARMACOGENÉTICA do TABAGISMO

Os significativos progresso da genética fizeram abranger que der variabilidade da responde individual a medicamentos, tanto quanto à eficácia como quanto à honorários de efeito adversos, começasse naquela ser especificamente investigada através de um new ramo da ciência, a farmacogenética, alternativamente seja, o estudo das bases genéticas da responde farmacológica.(39) Assim, o polimorfismo são de genes relacionado na codificação de enzimas metabolizadoras de drogas, variabilidade do proteínas transportadoras ou de receptores fazem ajudando do cerne destes investigações.

Os primeiros estudar farmacogenéticos integração os medicamento utilizados no curar do tabagismo surgiram nos últimos anos. Esses estudos identificaram, de regime preliminar, o que determinados alelos podem predizer der resposta terapêutica.(40)

Assim, emprego primeiro artigo sobre farmacogenética são de tabagismo focou o papel do gene CYP2B6, que isto é implicado na biotransformação da bupropiona e no decorrer metabolismo da nicotina durante sistema nervoso central. Obtivermos verificado o que os fumantes alcançar o fenótipo tipo metabolizadores lentos (1459 C>T: TC alternativa TT) atualmente maior fissura ao desistir o tabagismo e deles percentuais de fracasso demasiado eram maiores enquanto comparados alcançar os não mutantes (CC). Estes efeito eram modificados para o interação entrou o tratamento, genótipo e sexo são de paciente, alternativamente seja, ministérios uso de bupropiona atenuou der tendência genética para naquela recaída nós portadores isto polimorfismo, contudo somente entrada mulheres.(41-42) diversos relato naquela partir deste mesmo ensaio clínicos examinou naquela variação genética na via dopaminérgica estudando os polimorfismos enquanto gene transportador de dopamina (SLC6A3) e durante de dele receptor DRD2, com base na premissa de eu imploro seu perdão os efeito da bupropiona são atribuíveis em parte à inibição da recaptação de dopamina. Os resultado revelaram interação gene-gene na habilidade de recaída, alternativa seja, fumantes com alelos DRD2-A2 e SLC6A3-9 apresentaram taxas considerável maiores de abster-se ao duram do curar e abrangendo maior de latência para recaída. Em fumantes alcançar alelos DRD2-A1, ministérios efeito a partir de polimorfismo no gene SLC6A3 não aquisição significativo.(24)

Além disso, outra indagação mostrou o que os suporte do allees DRD2-A1 exibem índices significativo maiores de recompensa à batten do eu imploro seu perdão os demais, e que tais índice são atenuados para ele bupropiona. Estes resultados trazem prova de eu imploro seu perdão o aumento de peso relacionado com a cessação são de tabagismo tendência estar associada à recompensa (food reward), e que esta também talvez possa estar ligada naquela determinadas características genéticas.(43)

Existem pequeno publicações sobre estudando farmacogenéticos alcançar terapia de reposição de nicotina. Der primeira delas,(44) retomando dados de um ensaio prévio alcançar adesivos de nicotina, conclusão que estes eram adicionando efetivos eu imploro seu perdão placebo nós portadores do allees DRD2-A1, mas algum para os homozigóticos para o allees DRD2-A2. Nesse pesquisar também obtivermos avaliado diferente polimorfismo comum no genes que codifica der enzima anexar pela prontamente da dopamina em noradrenalina, a dopamina beta-hidroxilase. Os adesivos foi ~ significativamente mais efetivos em fumantes na existe de ambos os polimorfismos: DRD2-A1 e DBH-A. Estes resultado foram confirmados em six e doze meses de seguimento, mas apenas em mulheres.(45)

Assim, em relação aos polimorfismos que relacionar-se com o o genes DRD2, tem-se der informação de o que os proprietário da variação A1 têm maior possibilidades de apresentar síndrome de moderação e insignificante períodos de latência até ~ as recaídas, alcançar maior eficácia no uso de adesivo de nicotina. Isto é variante ~ está relacionada a um menor consistia de receptores e volume de ligação.(46)

Portanto, existir indícios de que naquela eficácia da farmacoterapia para ministérios tabagismo possa está dentro influenciada através diferentes elementos genéticos e biológicos em homens alternativamente mulheres.(35)

Um estudo, relacionar-se com o a analisado genética de fumantes em relação vir polimorfismo nos genes que codificam os receptores de endorfina no decorrer cérebro, indicou eu imploro seu perdão os indivíduos abranger o polimorfismo OPRM1 Asp40, por apresentarem maior afinidade para neurotransmissor pela seu receptor, ao cessarem ministérios tabagismo, tiveram maiores taxas de sucesso, pequena sintomatologia da síndrome de abster-se e menor pegue de peso em conexão ao agrupado tipo Asn40. Além disso disso, responderam melhor a adesivos dá que à reposição de nicotina através da spray e principalmente na sheep de 21 mg. Portanto, esses indivíduos claramente poderiam obter resultados mais favoráveis se tratados pela adesivos, nesta dosagem e por mais tempo. Aquela é um dos primeiros estudos assinalou interação de genótipos com apresentação de fármacos e alcançar a dose der ser utilizada.(47)

Uma liberação recente, de 2006, demonstrações que aquisição encontrada interação entrou o genótipo DRD2 (141Ins/Del) e o curar instituído, de caminho que os homozigóticos InsC apresentaram resposta adicionar favorável à bupropiona, enquanto que entre homozigóticos DelC a melhor responder terapêutica foi à metalúrgico de reposição nicotínica, em que de suas apresentações.(46)

Existem poucos estudar farmacogenéticos relevante à rota serotonérgica. Resultado preliminares mostrar que ministérios polimorfismo CC do gene 5HT2A está ligado a fracasso terapêutico, tanto sob uso de bupropiona gostar de nortriptilina para o desistir do hábitos tabágico. Os proprietário de alelos TC tenho maiores índice de sucesso com o usar de bupropiona do que com nortriptilina.(48)

Desse modo, ainda que as drogas disponível para o tratamento do tabagismo estão eficazes, existem substanciais diferenças interindividuais nas antic terapêuticas.

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Estudando farmacogenéticos podem tornar adicionar favoráveis os percentuais de sucedendo e de efeito adversos, identificando variantes geneticamente preditivas de resposta terapêutica. Transcrição que posso prever a resposta terapêutica estão ainda na passo de avaliação e, portanto, em fase anteriormente a deles introdução na practice clínica.(49)